Una rara mutación ayudó a un hombre a evitar el Alzheimer durante décadas

Una rara mutación genética nunca antes vista protegió a un hombre con una forma hereditaria de Alzheimer de desarrollar la enfermedad durante décadas.

Es la segunda persona que tiene tal protección, luego de un informe en 2019 de una mujer con una mutación diferente (SN: 26/1/20). Ambas mutaciones pueden haber evitado la enfermedad durante años al actuar de manera similar en el cerebro, una idea que podría conducir a nuevos tratamientos para todas las formas de Alzheimer, informan los científicos el 15 de mayo en Nature Medicine.

Pero algunos investigadores son cautelosos acerca de sacar demasiadas conclusiones a partir de solo dos casos. "Los resultados parecen muy prometedores, pero sería útil ver la replicación en más muestras", dice el neurólogo Rudolph Tanzi de la Escuela de Medicina de Harvard, quien no participó en el nuevo estudio. Aún así, el trabajo es importante ya que "puede servir como una guía útil para el descubrimiento de fármacos", dice.

Tanto el hombre como la mujer eran miembros de una familia colombiana que tienen una mutación en el gen PSEN1 que causa la rara variedad hereditaria de la enfermedad de Alzheimer. Las personas con Alzheimer "familiar" generalmente comienzan a mostrar signos a los 40 años. La forma "esporádica" más común no causa síntomas hasta que las personas tienen entre 70 y 80 años.

La mujer se mantuvo en forma hasta los 70 años, mientras que el hombre descrito en el nuevo estudio todavía estaba mentalmente sano a los 67 años. "Eso significa que estaban protegidos, porque deberían haber contraído la enfermedad 30 años antes, y no lo hicieron", dice Diego. Sepúlveda-Falla, neurólogo del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf en Alemania.

La mujer tenía una mutación protectora en un gen estrechamente relacionado con el Alzheimer, APOE. Esta mutación se conoce como la variante de Christchurch, en honor a la ciudad de Nueva Zelanda donde se encontró por primera vez. La mutación identificada en el nuevo estudio estaba en un gen llamado RELN. Sepúlveda-Falla y sus colegas llamaron a esta nueva mutación RELN-COLBOS, después de un estudio conjunto entre Colombia y Boston en el que participó el hombre. Murió hace tres años, a los 74 años, por otras causas, y su familia donó su cerebro para el estudio.

Los investigadores compararon los dos casos y encontraron sorprendentes similitudes y diferencias. Las placas amiloides, que muchos investigadores creen que están profundamente involucradas en la enfermedad de Alzheimer, eran abundantes en los cerebros de ambos pacientes. Pero la mujer tenía niveles bajos de otro posible culpable del Alzheimer, grupos de proteínas llamadas tau enredos. Los investigadores creen que esto es lo que la salvó de la demencia durante décadas, ya que tau está más estrechamente relacionado con los síntomas que el amiloide, sospechan los investigadores.

En el cerebro del hombre colombiano, los investigadores encontraron una imagen diferente para tau. "A diferencia del caso de Christchurch, este caso se vio gravemente afectado por tau", dice Sepúlveda-Falla. "Esto nos sorprendió inicialmente, luego nos dimos cuenta de que teníamos que arremangarnos y profundizar".

Algunas regiones del cerebro, en particular la corteza entorrinal, que es importante para la memoria y una de las primeras áreas afectadas en el Alzheimer, se salvaron de la acumulación de tau, encontró el equipo.

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La diferencia en tau entre los dos casos se debe a que los dos genes protectores están activos en el cerebro. En adultos, RELN está activo solo en unos pocos lugares, incluida la corteza entorrinal. APOE está activo en todas partes. "Dado que APOE es ubicuo, en un paciente obtienes protección general", dice Sepúlveda-Falla. "En este otro, la protección se localiza en [ciertas] neuronas, y por casualidad resultan ser las neuronas que son clave para preservar la cognición".

A pesar de afectar diferentes genes, ambas mutaciones producen proteínas que se unen a las mismas moléculas en las células y, en última instancia, parecen reducir la formación de ovillos tau. Sepúlveda-Falla y sus colegas confirmaron esto para la nueva mutación utilizando ratones modificados genéticamente para producir tau. La introducción de la mutación RELN-COLBOS en estos ratones evitó la acumulación de tau. Este mecanismo, común a ambas mutaciones, podría ser el objetivo de nuevos tratamientos destinados a evitar todos los tipos de Alzheimer, dicen los investigadores.

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